头孢类抗生素概述

人类发展的历史，是抗拒自然、利用自然及改造自然的历史，人类的生存、健康及寿命，也是建立在对自然的抗拒、利用及改造之上，人类的健康与寿命，依赖于外在因素与内在因素。外在因素：生物因素（人、动物、微生物等）；非生物因素（地震、火山喷发等自然灾害）。内在因素：遗传；生活习惯等。而这其中，抗感染类药物对于人类健康与寿命的提升，可谓是功不可没。

 

一、抗感染药物

抗感染药物是指以治疗病原体所致感染的各种药物，主要有四大类：抗病菌、抗病毒、抗真菌和其他（如抗疟原虫等）。我们今天要讲的头孢类抗生素，属于抗病菌类药物。

抗病菌类药物：

β-内酰胺类：

（1）青霉素类：美洛西林等

（2）头孢菌素类：头孢呋辛等

（3）碳青霉烯类：替比培南等

（4）其他：如氨曲南（单内酰胺类）、舒巴坦（β-内酰胺类抑制剂）、头孢米诺（头霉素）、甲氧西林（甲氧青霉素）

大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素等

氨基糖苷类：阿司米星、阿贝卡星等

四环素类：米诺环素等

多肽多烯类：替考拉宁等

蒽环类：阿克拉霉素等

利福霉素类：利福昔明等；

糖肽类：万古霉素（超级抗生素）

磺胺类：磺胺甲基嘧啶等

喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星等

其他：如酰胺醇类（氯霉素）、多磷类（磷霉素）

二、头孢类抗生素

很早以前，人们发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用，称之为抗生（antibio）。后来发现是这些微生物含有或能够分泌抗生的物质，称之为抗生素（antibiotics），如青霉素。按照这个思路，通过培养与分离，陆续发现了其他抗生素，并经过结构改造后，出现了各类型的抗生素。

注：磺胺类及喹诺酮类是人工合成的抗感染药物，严格意义上不属于抗生素。 

抗生素的原型，其实就是微生物的化学武器。人类是靠化学战争，赢得了对病原体的战争！

2017年，全球头孢菌素市场规模为118.69亿美元，到2025年估计将达到140.22亿美元，从2018年到2025年的复合年增长率为2.0％。（数据来源：httpswww.alliedmarketresearch.comcephalosporin-market）

β-内酰胺类药物，是重要的抗生素，主要包括4类：

（1）青霉素类：如美洛西林

（2）头孢菌素类：如头孢呋辛

（3）碳青霉烯类：如替比培南

（4）其他（非典型）：如氨曲南（单内酰胺类）；舒巴坦（β-内酰胺类抑制剂）；头孢米诺（头霉素）

1.β-内酰胺的结构：

青霉素类：

 

头孢菌素类：

 

碳青霉烯类：

 

非典型β-内酰胺类：

2.对头孢菌素类抗生素基本结构的改造

头孢菌素类抗生素的结构特点：

在基本结构上，主要对4处位置进行改造：

 

改造位置及效果：

将已上市的头孢菌素划分为5类，各类头孢菌素特征总结如下表：

小知识：先锋

一代头孢中，很多头孢还有“先锋”的名称，如：

头孢噻吩（先锋霉素I）

头孢噻啶（先锋霉素II）

头孢来星（先锋霉素III）

头孢氨苄（先锋霉素IV）

头孢唑林（先锋霉素V）

头孢拉定（先锋霉素VI）

头孢乙腈（先锋霉素VII）

头孢匹林（先锋霉素VIII）

先锋—英文词头Cef-

罗马数字—上市先后顺序

三、头孢类抗生素合成与制备

1.头孢类药物的合成

主要分4个部分：

Part1：母核制备

头孢类化合物具有同样的核心结构（母核），重要的母核中间体有

头孢母核的合成，是头孢类化合物制备的关键部分，主要合成方法：

（1）化学法

以青霉素G钾盐（β-内酰胺并五元环，主结构与青霉素类一致）为起始物料，经扩环等多步反应完成。

（2）酶法

发酵获得头孢菌素C（β-内酰胺并六元环），再经化学法合成。

Part2：3位尾链连接

3位尾链的连接方式非常多，且根据不同的结构特点，采用不同的方法。例如：

以7-ACA为起始原料，在路易斯酸存在下，与尾链连接的方式较多。

Part3：7位侧链对接
7位侧链对接，目前主要采用的是酰氯法及活性酯法：

目前，通常活性酯是以成熟医药中间体的形式，由专业化工企业生产。

Part4：4位酯化，或成盐

4位改造比较简单，通常是酯化及成盐。

酯化：主要是改造头孢分子的脂溶性，做成前药

成盐：改造溶解性，通常用于注射剂。

 

2.头孢类原料药的成品制备

头孢类药物由于热稳定性较差，因此不适于采用传统的重结晶工艺方式。目前，精制方法通常采用如下2种：

1、溶媒析晶法

将粗品溶于溶解性好的溶剂（良溶剂）中，然后滴加溶解性不好的溶剂（不良溶剂），通过改变容积比例，进而改变溶剂体系对产品的溶解性，让产品析出。

典型的产品：

盐酸头孢吡肟、头孢米诺钠：

将粗品溶于溶剂中，通过减压蒸馏等方式减少溶剂，降低溶解度以促使产品析出，是另一种溶媒析晶的方法。

头孢特仑酯、头孢卡品酯：采用溶媒析晶方法获得的产品，通常为具有特定晶型的产品，流动性好，稳定性好。

2、冻干法

通常用于结晶性差且稳定性差的产品，如：头孢替坦二钠；氟氧头孢等。

采用冻干获得的产品，通常流动性差，容易引湿。

四、头孢类抗生素制剂

1）头孢类原料药的制剂相关特点

1、稳定性

头孢类化合物热稳定性差、酸碱稳定性差、溶液稳定性差，部分品种光稳定性差。

2、溶解性

大部分用于口服固体制剂的原料药，水溶解性均较差。

3、其他

除溶媒析晶的注射用原料药外，大部分流动性均较差。

总之，头孢类化合物忌热、忌水、忌酸碱，部分忌光，是比较娇贵的原料药。开展头孢类制剂的研究，结合上述特性，对于工艺过程及储存过程，均需要采取针对性措施。

2）头孢类注射剂

头孢类注射剂，包括两类：无菌分装粉针、冻干粉针。

无菌分装粉针：

无菌原料药直接分装：头孢唑林钠；头孢呋辛钠；

无菌原料药+pH值调节剂分装：盐酸头孢吡肟（精氨酸）；

无菌原料药+β-内酰胺类抑制剂：头孢他啶+舒巴坦。

质量相关性的关键指标：

流动性：装量差异；

引湿性：有关物质。

冻干粉针：

主要是一代头孢粉针，一般工艺流程：

质量相关性的关键指标：

pH值：有关物质等；

水分：有关物质等。

冻干粉针与无菌分装粉针相比，具有如下缺点：

（1）无菌分装粉针的质量及稳定性，依赖于原料药的质量；冻干粉针的质量及稳定性，不但依赖于冻干前原料药的质量，还依赖于冻干工艺；

（2）冻干是杂质增加的过程，而结晶（溶媒析晶）则是纯化的过程，溶媒析晶工艺获得的产品较冻干品具有有关物质的质量优势；

（3）冻干是无定形，无菌分装通常是具有特定晶型的结晶，晶型物比无定形，具有更好的稳定性，特别是光稳定性及热稳定性。

*：有些品种由于结晶型差，所以先采用大盘进行原料药冻干，再进行无菌分装。该种产品的流动性比较差，引湿性比较强，对生产要求较高。如：头孢他啶。

五、头孢类抗生素质量研究

1）头孢类化合物的质量特点

1、杂质多

头孢类化合物的结构复杂，合成工艺较难，有较多潜在工艺杂质及实际存在工艺杂质。主要杂质有：

开环物（热，酸碱）：

水解物（酸，碱，水)：

 

Δ-3异构体（多种原因）

 

光降解杂质：

二聚物（多种原因，酸碱为主要原因)：多种聚合方式，图示为内酰胺分子间二聚。