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头孢类抗生素概述

发布时间:2020-06-13
人类发展的历史,是抗拒自然、利用自然及改造自然的历史,人类的生存、健康及寿命,也是建立在对自然的抗拒、利用及改造之上,人类的健康与寿命,依赖于外在因素与内在因素。外在因素:生物因素(人、动物、微生物等);非生物因素(地震、火山喷发等自然灾害)。内在因素:遗传;生活习惯等。而这其中,抗感染类药物对于人类健康与寿命的提升,可谓是功不可没。

 

一、抗感染药物

抗感染药物是指以治疗病原体所致感染的各种药物,主要有四大类:抗病菌、抗病毒、抗真菌和其他(如抗疟原虫等)。我们今天要讲的头孢类抗生素,属于抗病菌类药物。

抗病菌类药物:

β-内酰胺类:

(1)青霉素类:美洛西林等

(2)头孢菌素类:头孢呋辛等

(3)碳青霉烯类:替比培南等

(4)其他:如氨曲南(单内酰胺类)、舒巴坦(β-内酰胺类抑制剂)、头孢米诺(头霉素)、甲氧西林(甲氧青霉素)

大环内酯类:罗红霉素、阿奇霉素等

氨基糖苷类:阿司米星、阿贝卡星等

四环素类:米诺环素等

多肽多烯类:替考拉宁等

蒽环类:阿克拉霉素等

利福霉素类:利福昔明等;

糖肽类:万古霉素(超级抗生素)

磺胺类:磺胺甲基嘧啶等

喹诺酮类:诺氟沙星、环丙沙星等

其他:如酰胺醇类(氯霉素)、多磷类(磷霉素)

二、头孢类抗生素

很早以前,人们发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用,称之为抗生(antibio)。后来发现是这些微生物含有或能够分泌抗生的物质,称之为抗生素(antibiotics),如青霉素。按照这个思路,通过培养与分离,陆续发现了其他抗生素,并经过结构改造后,出现了各类型的抗生素。

注:磺胺类及喹诺酮类是人工合成的抗感染药物,严格意义上不属于抗生素。 

抗生素的原型,其实就是微生物的化学武器。人类是靠化学战争,赢得了对病原体的战争!

2017年,全球头孢菌素市场规模为118.69亿美元,到2025年估计将达到140.22亿美元,从2018年到2025年的复合年增长率为2.0%。(数据来源:httpswww.alliedmarketresearch.comcephalosporin-market)

β-内酰胺类药物,是重要的抗生素,主要包括4类:

(1)青霉素类:如美洛西林

(2)头孢菌素类:如头孢呋辛

(3)碳青霉烯类:如替比培南

(4)其他(非典型):如氨曲南(单内酰胺类);舒巴坦(β-内酰胺类抑制剂);头孢米诺(头霉素)

1.β-内酰胺的结构:


青霉素类:

 


头孢菌素类:

 


碳青霉烯类:

 


非典型β-内酰胺类:

2.对头孢菌素类抗生素基本结构的改造

头孢菌素类抗生素的结构特点:


在基本结构上,主要对4处位置进行改造:

 

改造位置及效果:

将已上市的头孢菌素划分为5类,各类头孢菌素特征总结如下表:

小知识:先锋

一代头孢中,很多头孢还有“先锋”的名称,如:

头孢噻吩(先锋霉素I)

头孢噻啶(先锋霉素II)

头孢来星(先锋霉素III)

头孢氨苄(先锋霉素IV)

头孢唑林(先锋霉素V)

头孢拉定(先锋霉素VI)

头孢乙腈(先锋霉素VII)

头孢匹林(先锋霉素VIII)

先锋—英文词头Cef-

罗马数字—上市先后顺序

三、头孢类抗生素合成与制备

1.头孢类药物的合成

主要分4个部分:

Part1:母核制备

头孢类化合物具有同样的核心结构(母核),重要的母核中间体有

头孢母核的合成,是头孢类化合物制备的关键部分,主要合成方法:

(1)化学法

以青霉素G钾盐(β-内酰胺并五元环,主结构与青霉素类一致)为起始物料,经扩环等多步反应完成。

(2)酶法

发酵获得头孢菌素C(β-内酰胺并六元环),再经化学法合成。

Part2:3位尾链连接

3位尾链的连接方式非常多,且根据不同的结构特点,采用不同的方法。例如:

以7-ACA为起始原料,在路易斯酸存在下,与尾链连接的方式较多。

Part3:7位侧链对接
7位侧链对接,目前主要采用的是酰氯法及活性酯法:

目前,通常活性酯是以成熟医药中间体的形式,由专业化工企业生产。

Part4:4位酯化,或成盐

4位改造比较简单,通常是酯化及成盐。

酯化:主要是改造头孢分子的脂溶性,做成前药

成盐:改造溶解性,通常用于注射剂。

 

2.头孢类原料药的成品制备

头孢类药物由于热稳定性较差,因此不适于采用传统的重结晶工艺方式。目前,精制方法通常采用如下2种:

1、溶媒析晶法

将粗品溶于溶解性好的溶剂(良溶剂)中,然后滴加溶解性不好的溶剂(不良溶剂),通过改变容积比例,进而改变溶剂体系对产品的溶解性,让产品析出。

典型的产品:

盐酸头孢吡肟、头孢米诺钠:

将粗品溶于溶剂中,通过减压蒸馏等方式减少溶剂,降低溶解度以促使产品析出,是另一种溶媒析晶的方法。

头孢特仑酯、头孢卡品酯:采用溶媒析晶方法获得的产品,通常为具有特定晶型的产品,流动性好,稳定性好。

2、冻干法

通常用于结晶性差且稳定性差的产品,如:头孢替坦二钠;氟氧头孢等。

采用冻干获得的产品,通常流动性差,容易引湿。

四、头孢类抗生素制剂

1)头孢类原料药的制剂相关特点

1、稳定性

头孢类化合物热稳定性差、酸碱稳定性差、溶液稳定性差,部分品种光稳定性差。

2、溶解性

大部分用于口服固体制剂的原料药,水溶解性均较差。

3、其他

除溶媒析晶的注射用原料药外,大部分流动性均较差。

总之,头孢类化合物忌热、忌水、忌酸碱,部分忌光,是比较娇贵的原料药。开展头孢类制剂的研究,结合上述特性,对于工艺过程及储存过程,均需要采取针对性措施。

2)头孢类注射剂

头孢类注射剂,包括两类:无菌分装粉针、冻干粉针。

无菌分装粉针:

无菌原料药直接分装:头孢唑林钠;头孢呋辛钠;

无菌原料药+pH值调节剂分装:盐酸头孢吡肟(精氨酸);

无菌原料药+β-内酰胺类抑制剂:头孢他啶+舒巴坦。

质量相关性的关键指标:

流动性:装量差异;

引湿性:有关物质。

冻干粉针:

主要是一代头孢粉针,一般工艺流程:

质量相关性的关键指标:

pH值:有关物质等;

水分:有关物质等。

冻干粉针与无菌分装粉针相比,具有如下缺点:

(1)无菌分装粉针的质量及稳定性,依赖于原料药的质量;冻干粉针的质量及稳定性,不但依赖于冻干前原料药的质量,还依赖于冻干工艺;

(2)冻干是杂质增加的过程,而结晶(溶媒析晶)则是纯化的过程,溶媒析晶工艺获得的产品较冻干品具有有关物质的质量优势;

(3)冻干是无定形,无菌分装通常是具有特定晶型的结晶,晶型物比无定形,具有更好的稳定性,特别是光稳定性及热稳定性。

*:有些品种由于结晶型差,所以先采用大盘进行原料药冻干,再进行无菌分装。该种产品的流动性比较差,引湿性比较强,对生产要求较高。如:头孢他啶。

五、头孢类抗生素质量研究

1)头孢类化合物的质量特点

1、杂质多

头孢类化合物的结构复杂,合成工艺较难,有较多潜在工艺杂质及实际存在工艺杂质。主要杂质有:

开环物(热,酸碱):


水解物(酸,碱,水):

 


Δ-3异构体(多种原因)

 


光降解杂质:


二聚物(多种原因,酸碱为主要原因):多种聚合方式,图示为内酰胺分子间二聚。

 

2、稳定差

头孢类化合物中官能团较多,且很多官能团稳定性差,因此大部分头孢类化合物,热稳定性、光稳定性、酸碱稳定性、溶液稳定性均相对较差,对于侧链及尾链中含氮原子较多结构的头孢化合物,容易氧化。

热稳定性:


酸碱稳定性:

 


光照降解:

 

2)头孢注射剂关键质量研究内容

 

头孢类抗生素在保障国民健康的使命中扮演重要角色!一致性评价,让我们有机会重新认识头孢类药物,有机会重新提升国产头孢产品的质量!提升抗生素产品质量的工作,落在我们这一代医药人身上。努力,努力!是我让中国新药技术和生产工艺与世界同步!

关于我们 

北京新领先长期致力于抗生素领域的研究,对于抗生素类原料药及制剂均有丰富的研发经验。原料药事业部专门成立抗生素研发中心,对于该类化合物的合成、相关杂质的定制、降解途径的分析等均有深入研究和透彻的解读,特别是杂质研究中心,能够短时间内完成相应杂质的合成制备,解决了抗生素类品种杂质来源问题。液体制剂事业部谙熟抗生素类品种的研发难点,能够对包材筛选、处方工艺开发及质量控制各个阶段进行严格把控,确保产品质量。目前,公司已经完成数十个头孢类抗生素药物的研发,其中,原料药20余个,口服固体制剂30余个,注射剂20余个。除此之外,公司与岛津建立联合实验室,新领先拥有近20年的抗生素研发经验及杂质研究团队,岛津拥有国际领先的分析检测设备及应用技术工程师,双方已于2019年8月建立合作,集结行业有丰富经验的专家,针对β-内酰胺类抗生素复杂多样的杂质进行系统的研究,真正促进抗生素类品种一致性评价和仿创上市,使百姓用药实现安全、有效、可及!

 

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