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简体中文恩格列净化合物专利再次被无效！SGLT-2抑制剂市场再起风云
2019年底，一段医保谈判“灵魂砍价”视频在互联网上火了，那段网传视频中被砍价的药物是达格列净，是一款治疗糖尿病的SGLT-2抑制剂药物。前段时间，恩格列净化合物专利被国内五大知名药企联合无效的新闻也在行业内广为流传。借此“列净类”药物也再次引起广泛的关注和讨论。
恩格列净在糖尿病治疗药物中是什么地位，为何能引得国内五大制药巨头联手无效专利，背后的市场有多大？
原研勃林格殷格翰对于恩格列净化合物专利的布局是怎么样的，国内企业又是如何一步一步的成功无效掉保护壁垒较高的核心化合物专利？
本文将围绕上述问题对SGLT-2抑制剂品种与市场以及恩格列净专利布局与无效展开分析。
01
“列净”类降糖药全球上市品种盘点
“列净类”降糖药即为SGLT-2抑制剂类降糖药。SGLT-2是一种钠葡萄糖转运蛋白-2，它几乎只分布于近端肾小管，主要的作用是使肾小管中的葡萄糖重吸收入血，而SGLT-2抑制剂的作用就在于降低肾小管重吸收葡萄糖的能力，使得经肾小球滤过之后进入尿液的葡萄糖排出体外，从而降低血液中葡萄糖的浓度，达到降低血糖的目的。
(图片摘自网页)
SGLT-2抑制剂是一种近年来新型口服降糖药的后起之秀，目前全球共批准7个品种上市（不包含复方制剂），其中国内上市3个，如下图所示：
02
恩格列净有望成为最畅销SGLT-2抑制剂，市场前景巨大
糖尿病是全球普遍流行的慢性疾病之一，据统计，目前全球约有4.63亿人患有糖尿病。我国糖尿病人数高达1.14亿，患病率近年维持在11%左右。据米内网统计数据显示，2019年中国城市公立医院终端糖尿病治疗药物市场规模约270亿元（渠道格局占比47.19%），测算全国医院市场规模高达572亿元。
恩格列净凭借显著的降糖效果以及心血管获益，自上市以来，销售额一路上涨。据原研公司2019年财报显示，恩格列净2019年的全球销售额达到21.52欧元。据cortellis预测，恩格列净2025年的全球销售额预计将达31.98亿美元，有望成为全球最畅销的SGLT-2抑制剂，同时也是全球第三大畅销的降糖药物。
03
恩格列净化合物专利原研布局与无效理由分析
国内五大知名药企先后对恩格列净的化合物专利发起无效挑战，最终实现恩格列净的化合物专利被全部无效，成功突破恩格列净核心化合物专利的壁垒，市场获益未来可期。
下文通过分析恩格列净化合物专利布局以及化合物专利无效理由，以期给同行在专利布局和专利分析上一些启示和借鉴。
原研公司勃林格殷格翰国内布局了多个恩格列净的化合物专利，其中有3个被授予专利权，分别为分案CN103467423B (ZL201310368328.4)、分案CN103435581B (ZL201310379906.4)、分案CN103450129B (ZL201310414119.9）。上述专利的保护内容分析解读：
✎分案1：617A权1要求保护涵盖恩格列净在内结构通式化合物，涉及保护化合物范围远大于分案423B，从权2化学通用名形式具体保护16种化合物（包含恩格列净）；
✎分案2：423B权1保护涵盖恩格列净在内结构通式化合物，保护范围大于分案581和129，从权2保护制备路线；
✎分案3：581B权1保护恩格列净的具体结构及其药用盐，从权2保护制备路线；
✎分案4：129B权1通过化学通用名的形式保护恩格列净及其药用盐，从权3-7对药物组合物、用途进一步做了限定；
以上均为恩格列净的化合物专利，但撰写的形式不同，涉及的保护的范围亦不同，其中原案141A（马库什结构通式）＞617A（马库什结构通式）＞423B（结构通式）＞129B（通用名形式具体化合物恩格列净）和581B（结构式具体化合物恩格列净）。
但上述专利先后均被国内企业以个人名义进行了部分无效，部分无效后的专利只保护制备方法，不再保护恩格列净化合物和用途，如下所示：
原案CN1930141（A）申请，结构通式化合物，被撤回失效
递交分案1CN103030617 (A)申请，结构通式化合物，被撤回失效
递交分案2CN103467423 (B)申请，结构通式化合物，授权后被部分无效
递交分案3CN103435581 (B)申请，具体的恩格列净化合物，授权后被部分无效
递交分案4CN103450129 (B）申请，具体结构化合物，授权后被部分无效后又被全部无效
国内授权的化合物专利2-4均遭遇国内企业无效挑战
1
❏ 分案2：423B，无效请求人为个体，最终结果为权1和3无效，权2维持有效。部分无效后的分案423B只保护制备方法。
❖ 权1被无效理由：与已公开化合物母核结构相同，且无活性实验数据。不符合专利第22条第3款创造性的规定。
分案2（423B）无效基于的主要理由是不符合专利第22条第3款创造性的规定，采用的证据为CN1407990A，该专利中公开了一种具有SGLT-2抑制活性的式I结构吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具体公开了实施例12的化合物。此外，证据1还公开了上述化合物为在肠和肾中的钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT-2的抑制剂。
➨ 合议组结论1：基于证据990A，本领域技术人员能够明确在母核结构不变的情况下，可以对该化合物末端取代基进行多种基团常规的变换，而且变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。在此基础上，本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物以及实施例12的化合物的基础上，为了获得结构类似、活性相当的替代化合物，有动机根据证据1的通式化合物公开的内容在R3和R4末端位置使用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换，这属于常规的结构修饰，是本领域技术人员解决获得替代化合物这一技术问题的常规技术手段。
分案申请423B说明书中并没有给出相应的活性试验数据证明所述化合物具有SGLT2的选择抑制性，说明书第23-24页中有关于SGLT2分析方法，但并没有给出具体化合物的活性实验数据，也没有具体化合物对于SGLT1抑制的活性试验数据，仅提到本发明的通式I化合物，可以例如具有低于1000nM的EC50 一值，特别是低于200nM，最优选低于50nM。
➨ 合议组结论2：在阅读本专利说明书内容后，本领域技术人员仅能够意识到本专利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性，而不会确信其具有超出现有技术常规水平的SGLT-2抑制活性，更不会确信其在具有显著地SGLT-2抑制活性的基础上不具有SGLT-1的抑制活性等其他预料不到的技术效果。
主要基于上述两点，分案423B的权1被宣告无效。
❖ 权3被无效理由：与已公开化合物母核结构相同，取代基不同属于合理替代。不符合专利第22条第3款创造性的规定。
权利要求3请求保护的中间体化合物与CN1407990A（证据1）公开的中间体IV，区别仅在于R1、R2、R2a的基团限定不同以及R3或者R4基团上与氧连接的基团不同。
权利要求3中化合物R1、R2、R2a为限定的氢、氯或者甲基，而证据1的权利要求1中公开R1、R2、R2a独立为氢、OH、OR5a、烷基，R3和R4独立为氢、OH、O芳基、OR5a。
权利要求3中的化合物R3或者R4基团为四氢呋喃基而证据1化合物为多种取代基。
➨ 合议组结论：本领域技术人员在证据1的基础上采用其他取代基进行替换获得本专利权利要求3的技术方案是显而易见的。并且，没有证据证明该中间体化合物进一步解决了其他技术问题。
2
❏ 分案3：581B，无效请求人为个体，最终结果为权1无效，权2维持有效。部分无效后的分案581B只保护制备方法，不再保护恩格列净的化合物。本专利的权利要求1被无效的理由同分案423B。
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❏ 分案4：129B历经两次无效诉讼，第一次于2017.8.15国知局作出决定权1-6无效，权7-9维持有效；第二次于2020.8.27国知局作出决定，权7-9无效。目前，分案129B权利要求均被无效。
❖ 权1-6被无效的理由和依据基本同上述分案申请的423B。
❖ 权7-9被无效的理由主要基于本专利说明书中并未公开任何涉及对于该用途的直接效果实验以及效果实验数据。因而，在先决定中认定权利要求1-2的化合物相对于证据990A不具备创造性而宣告无效的基础上，权利要求7相对于证据990A也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
❖ 权利要求8请求保护权利要求1-2中任一项的化合物或生理上可接受的盐在制备用于抑制钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT-2的药物组合物中的用途。证据990A引用部分同时也公开了式I化合物具有作为发现于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）抑制剂的活性，基于上述相同理由，该权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
❖ 权利要求9请求保护权利要求1-2中任一项的化合物或生理上可接受的盐在制备用于抑制胰β细胞退化与/或改善与/或恢复胰β细胞功能性的药物组合物中的用途。证据990A除了上述公开内容外，证据990A背景部分还记载“本领域已知SGLT-2抑制剂可通过控制血浆葡糖糖水平，进而改善β细胞衰退”（证据1说明书第1页第2段）。可见，本领域技术人员能够预期类似化合物属于SGLT-2抑制剂因而具有抑制胰β细胞退化、调节其功能的用途。据此，该权利要求保护的技术方案与证据990A的区别在于化合物的结构差异。基于以上权利要求的评述，在证据990A已经公开了结构类似的结构1化合物（实施例12）属于SGLT-2抑制剂的情况下，能够预期该化合物作为SGLT-2抑制剂从而具有抑制胰β细胞退化、调节其功能的用途。并且，本专利说明书中并未公开任何涉及对于该用途的直接效果实验以及效果实验数据。因而，在在先决定宣告权利要求1-2的化合物无效的基础上，权利要求9相对于证据990A也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
04
恩格列净化合物专利无效案例的启示
勃林格殷格翰主张恩格列净的化合物专利达到了申请日前现有技术无法预期的显著技术效果，但并没有在说明书中公开化合物的直接效果试验数据，此外，专利权人提供的实验记录中记载的效果差于类似化合物即证据990A中实施例12中的化合物，导致恩格列净化合物专利保护的化合物与现有技术相比，不具备预料不到的技术效果，不具备创造性，这也是导致恩格列净化合物专利被无效的重要因素之一。
由恩格列净化合物专利无效案例可知，医药领域专利的创造性判断至关重要。根据专利法第22条第3款的规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。我国《专利审查指南》第二部分第四章规定，发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质” 的变化，具有新的性能；或者产生“量” 的变化， 超出人们预期的想象。这种“质” 的或者“量” 的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。具有预料不到的技术效果，是具备创造性充分但不必要条件。本案例的另一个启示是预料不到的技术效果需要证明，而不是说明。恩格列净化合物专利说明书中仅“断言式”描述恩格列净具有选择性SGLT2的抑制活性，但没有记载相关的试验数据来证明。
05
小结
恩格列净降糖疗效确切，市场前景巨大，是国内企业争相仿制的品种。目前，国内已有江苏豪森、四川科伦2家企业分别于2020.7.29和2020.8.12获得恩格列净片的生产批件。此外，江苏奥赛康、江苏万邦生化、正大天晴按新4类申报中，预测即将获批上市。恩格列净化合物专利的成功无效，为国内药企仿制上市本品扫清了专利壁垒，预测会有更多的企业进入本品的仿制竞争赛道，也预示着恩格列净在中国市场的竞争才刚刚开始。
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