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简体中文话谈中药安全性与药物警戒(药物警戒篇)
中药新药临床安全性策略
用药程度指药物剂量、用药时间、受试者人数，其与安全性风险暴露情况密切相关，明确药物暴露的情况是进行安全性评价的前提。
对于存在不同暴露程度的临床试验来说，应针对不同的药物暴露程度分别进行分析。可以将用药剂量和用药时间结合起来表示，如用药至少 1 个月，某剂量组的受试者有多少，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。
针对不同人群用药程度不同，应总结不同人群的药物暴露剂量与不良事件等安全性方面的关系，并进行分析说明。
针对部分合并基础治疗和伴随治疗的受试者，在撰写总结报告时，建议区分单药和联合用药的安全性数据，并分析是否导致新的安全风险出现。
问题1：安全性分析中申请人往往对不良反应/事件的概念理解不到位，亦常出现混淆的情况，导致了大量不良事件的漏报。
建议：在方案中对不良反应/事件的定义进行事先明确规定，并加强对研究者的培训，在总结报告中全面、分系统呈现不良事件，说明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口学特征，不良事件的发生时间、持续时间、具体情况、严重程度、不良事件发生时是否有合并用药、处理措施、结局，重点进行因果关系分析和判断。必要时，按照不良事件发生频率、严重程度和转归（包括停用研究药物、退出研究等）等角度进行分类总结并深度分析。
问题2：由于不良反应术语不规范导致安全性信息难以系统分析的情况屡见不鲜。
建议：在一个中药新药的整个临床试验中采用统一、标准的不良反应编码惯例或词典(如 MedDRA 等)，以使发现安全性信号的机会最大化。原则上，建议对标准化后的词条，合并去重，但是，如果申请人对2个词条具有明确的定义区分，且病例AE 的临床信息足够支持区分判定时，也可不合并。
问题3：判定某个单一事件是否为药物不良反应。
建议：结合中药实际以及先进监管机构安全性评价的经验，可从以下几方面考虑：
❖事件是否与常见的单味药材暴露相关；
❖事件与药物暴露的相关性是否有令人信服的理由来解释；
❖处方中是否含有已知的与不良事件有因果关系的药味；
❖当药物重新使用时，不良事件是否再次发生；
❖事件是否与非临床安全性研究结果相一致；
❖根据中医药理论判定相关性，并判断是否为服药后的正常反应。
举例：冀建宛通过研究证实：“用附子、乌头出现暝眩反应后继续用药，维持轻度暝眩反应，痹症在短期内明显好转，疼痛迅速减轻，可以大大缩短疗程。出现暝眩反应后的用药量，经维持这种反应为标准，不及则疗效欠佳，太过则会产生严重中毒反应……一出现暝眩反应，即改少量频服，以便控制，每剂药液一天或两天服完均可。”该种情况被认为是人体服药后起效的正常反应。
问题：未提供各中心实验室检查的正常值范围，或肝脏安全性包含多个指标，仅通过列表汇总说明治疗前正常且治疗后异常及治疗前异常且治疗后异常加重者；未统计分析各组间安全性实验室指标的缺失率及是否存在组间差异等，会造成实验室检查的安全性观测指标报告不完整，难以对药物的安全性进行整体评估。
建议：在安全性分析报告中附完整的实验室检查异常值清单，对于心电图检查计算机判定结果与临床研究者判定结果不一致时，可考虑在报告中附心电图检查的原始资料，以便审评复核。
安全性观测指标的分析至少应包括单个指标的治疗期间总体临床分析，以及同一受试者多个指标异常的整体分析。建议对同一受试者发生心脏、肝脏和肾脏等重要脏器功能的多个指标异常时，采用表格的形式进行梳理，有利于对安全性进行深度分析。需特别关注的是，对于重要脏器功能的多个指标异常者，研究者和申请人应从临床专业角度，以数据为依据，深入、客观、全面分析原因，避免解释说明欠科学的情况。如将肝功能检查天冬氨酸转移酶和谷氨酸氨基转移酶等多项指标异常的原因解释为饮酒，但随访检查结果与饮酒后肝功能的变化特点并不吻合。
肝损伤是中药临床研究中常见的不良事件，也是截至目前导致药物撤市的最常见原因，应高度重视。对肝损伤因果关系进行深入分析十分有必要，一方面，保护受试者安全，另一方面，评估是否与中药相关。应分析与肝损伤相关的潜在信息，至少包括所有相关的实验室检查；基线信息，包括但不限于有相关肝病病史（尤其是肝脏异常或疾病——A、B、C 型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝病），以及已知与肝毒性相关的药味和合并用药，如合并用药说明书中已经记载了相关安全性内容等。需要考虑的其他潜在因素包括血浆凝血酶时间延长（PT）或国际标准化比值（INR）升高可能提升有潜在严重肝损害；既往有肝胆疾病，且表现为 ALP升高；既往有可以影响肝脏氧化功能的心血管疾病（缺血性肝病）。
自2020年7月1日起施行《研发期间安全性更新报告（DSUR）管理规范（试行）》（以下简称DSUR 管理规范）对安全性报告的要求如下：
- 严重不良反应（SAR）累计汇总表，表中应指明自国际研发诞生日起全部SAR的数量，需按照下列方式分类：系统器官分类(SOC）；不良反应术语；治疗组（如适用）；同时，应对非预期的不良反应术语加以标注；
- 报告周期内境内死亡受试者列表，表中应至少包括受试者编号、治疗方案（可能仍处于盲态）以及每例受试者死亡的原因；
- 报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表，无论是否与药物相关；
- 报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表；
- 下一报告周期内总体研究计划概要。
按照2020年9月27 日新发布的《中药注册分类及申报资料要求》的要求，在申报资料“（一）行政文件和药品信息”中应报告药物警戒与风险管理的内容。如 DSUR 的情况和研发期间发生的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）的快速报告情况等；在临床研究资料的中医药理论部分应进行处方安全性分析，临床试验计划与方案中应有安全性数据相关的关键标准操作规程，并进行临床价值评估。并对安全性更新报告中需关注的安全性风险：SAE、可疑非预期的严重不良反应、非临床研究发现的重大安全性风险等进行整体安全性评估，提高分析质量。
[1] 廖星,胡瑞学,陈薇,等. 中医禁忌学对中药安全性评价的启示 [J]. 北京中医药大学学报, 第43卷第10期2020年10月.
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公司下设医学部、临床运营部、数据部、质量控制委员会、药物警戒部、注册部和人类遗传资源管理委员会等部门。能够通过创新的服务模式和多维的信息化技术，推动临床研究的发展及临床研究外包服务模式的变革，为客户提供多元化的研发支持和服务，包括创新药和仿制药的Ⅰ~Ⅳ期临床试验、仿制药生物等效性（BE）试验及药代动力学（PK/PD）临床研究、体内外相关性研究（IVIVR）、医疗器械临床研究及第三方稽查等，全面覆盖大小分子药物，满足不同类型企业的临床研究需求，为国内外客户打通新药上市前最关键的瓶颈。
目前，公司已经与国内近1000家药物临床机构、600余家临床医院建立合作，如北京大学第一医院、北京安贞医院、北京阜外心血管医院、上海长海医院、复旦大学附属中山医院、江苏省人民医院、吉林大学中日联谊医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、广东中医院、天津中医药大学附属第一医院等，合作医院科室1500余个。
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