PBPK在新药和仿制药研发中的一些应用与思考

因为在某些特定组织器官中，该模型使用了特定的参数和微分方程，这也使得在一些药物并用或联合给药治疗的情况下，可以去预测有无诱导剂或抑制剂存在情形的特殊族群药代动力学特点，这为其在新药研发策略的提供、临床试验方案的设计和临床试验成功率的提高方面提供了重要参考价值和指导意见。来自礼来，默克，罗氏等国际制药先端企业的科学家也为PBPK建模在公司新药研发应用的流程做出了详细归纳和总结^[4]。 

此外，疾病状态介导作用导致药代动力学发生变化的情况最近几年也受到了学术界的广泛关注，特别是肝肾功能的损害造成的影响。然而,疾病介导的PBPK研究案例还是比较少，我们也鲜有这方面可以参考的案例。因此，揭示疾病和生理学背后的关联性以及机理便显得更加急迫和需要。此外，还因为缺乏对新生疾病的认识了解，抑或因为种群特异性的因素使PBPK发生变化，这样更加使得这种建模和预测具有挑战性。但是，专业领域的科学家建议在疾病模型动物实验基础上选择适合体内体外方法测定药物的代谢动力学情况进行佐证，可能对PBPK模型预测的准确性提高有很大帮助。
 

使用GastroPlus™软件对药物在体内吸收分布情况的模拟^[5]

PBPK在新仿制药研发中的应用
 

我们必须承认，国内开展仿制药一致性评价过程中还有许多需要完善之处。比如，欧美在生物等效性申请豁免方面已经相对成熟，研究成果也颇为丰盛，我们可以从这些地方借鉴利用PBPK开展仿制药豁免申请的尝试。 

PBPK模型使用了药物理化性质与生物机体的生理参数，同时考虑了药物的吸收、分布、代谢等特点，这将更加精准有效的指导仿制药的研发和一致性的判定。尤其对于BCS二类药物来说，利用搭建好的IVIVC曲线，可能会全面、详细的确定并获得药物在合成、制剂、生产过程中的关键性影响因素，这对于顺利推进项目进展，了解参比与自制品的优劣之处起到了警示作用。在输入体外的溶出数据之后，通过反卷积的方式，PBPK可以模拟药物在体内的情况，判定由于制剂或处方工艺不同导致的差异，并以虚拟BE的方式将结果呈现。美国FDA十分重视PBPK方法在仿制药开发研究中的作用，并多次连续举办建模和仿真讲座，广泛的宣传介绍PBPK方法在仿制药开发中业界应持有的研究策略。
 

GastroPlus™预测两批不同地点生产的药品在四个规格情况下的血药浓度曲线^[6]

参比与受试制剂的虚拟生物等效性研究示例^[7]

思考与后记
 

以PBPK模拟预测的方式，来解决药物研究中遇到不同方面的困难正在变得普遍而广泛，总的来讲PBPK可以用于评估药物的体内药代动力学特征，PBPK建模也为阐明药物与药物相互作用、药物与转运体相互作用、药物与疾病状态交互作用和药物与族群交互作用的相关机理提供了可能性，并且PBPK建模可为临床方案的设计提供理论基础。但是，因为PBPK作为最近十年左右才较为普遍使用的新型药物评价筛选系统，所以在其成长发展道路上不可避免的有种种不尽人意的地方，例如由于业界经验不足导致的模型构建错误，相关领域的专业人才较为缺乏，其内建模块中部分参数和使用有待进一步的优化完善。但是客观来讲，其使用的范围和应用的领域将会越来越广泛而全面。 

药物的研发过程是一个漫长而辛苦的过程，其研发推进中，更需要注重研究策略的使用，减少不确定或不必要的因素对实验结果和方案的影响。许多药物在标靶发现、制剂优化阶段并不能很好的被评估其上市过程的风险性，往往在临床研究阶段甚至上市后才被发现有安全性或有效性的缺陷。因此，早期阶段进行药物代谢动力学的筛选评估和进行PBPK建模来预测候选化合物的成药性质具有重要意义。
 

参考文献：
 

1. Hemanth 王苗. 体内外桥接技术在医药研发中的应用. 新领先同心集. 2020；07:80-82.

2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-Based Pharmacokinetic Models for Evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/Metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
    

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   关于我们：

         北京新领先建立有体内外桥接平台，致力于将体内行为与体外行为进行桥接，利用软件建立体内外相关模型，明确药学开发目标，预测BE成功率，缩短药物研发时间，节约产品开发成本，为客户每个项目顺利申报提供保障。

         本平台也针对客户在BE试验设计和结果所遇到的问题，提供技术支持，并提供合理、科学的建议。后续着重模型开发，扩大模型应用，为新药研发提供科学依据。本平台拥有或计划拥有全球应用最广泛的模型模拟软件和药动学分析软件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多种软件。 

          已经成功对近200个口服固体制剂项目开展了包括药学目标设定、预BE及正式BE的预测和结果分析解读等研究工作，其中进入到BE阶段的近百个项目，一次性通过率超过80%。此外，平台还对外承接了几十个BE预测及结果分析解读的项目，均精准剖析了客户于BE试验过程中存在的问题，并提供了合理完善的指导方案。 

          体内外桥接平台负责人为hemanth Joshi先生，曾担任世界排名前十通用名药企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高级科学家，拥有近20年的药物制剂研发及临床评价经验；曾参与几十个FDA、EMA注册ANDA、505b(2)的研发工作，其丰富的工作经历和卓越的工作能力，带领新领先医药研发水平更上一层楼。